脂質納米顆粒作為 C0VID-19 mRNA 疫苗的重要組成部分，在有效保護 mRNA 和將 mRNA 轉運到細胞的過程中發揮關鍵作用。裸的 DNA 或 RNA 在體液中容易被核酸酶迅速降解，難以在靶組織中積累。且免疫系統也能夠識別并降解外源性的核酸引發免疫反應。
基于 DNA 或 RNA 的基因療法遇到的最大問題便是藥物遞送。為了實現安全有效的核酸遞送，科學家們開發了脂質納米顆粒（Lipid nanoparticle, LNP）以保護核酸不被降解，最大限度地向靶細胞遞送，并減少核酸對脫靶細胞的暴露。
“脂質體"一詞出現于上世紀六十年代，當時發現封閉的脂質雙層囊泡能在水中自發形成。脂質體是一種納米載體，由一個或幾個脂質雙層組成，大小在 20 nM 到 1000 nM 之間，親水性藥物可以封閉在脂質體的水性內部區域，而疏水性藥物可以包裹在脂雙層的烴鏈區域中[1]。因此，脂質體被廣泛研究用于藥物輸送。脂質體能夠穩定用于治療的化合物并克服細胞和組織吸收的障礙[2][3]，改善化合物對疾病部位的靶向性，從而減少在非靶器官中的積累[4]。根據給藥途徑和疾病部位，結合不同遞送平臺的脂質體可以進一步改善封裝化合物的遞送。
圖 1. 不同類型脂質體藥物遞送系統的示意圖[4]。 (A) 傳統脂質體；(B) 聚乙二醇化脂質體；(C) 配體靶向脂質體；(D) 治療診斷脂質體。
脂質納米顆粒是由一個 (單層) 或多個 (多層) 磷脂雙層組成的球形囊泡，通常由四種成分組成：陽離子脂質 、輔助脂質、膽固醇 和聚乙二醇化脂質。
圖 2. 含有 mRNA 的脂質納米顆粒的示意圖[1]。
已知超過 40% 治療癌癥的小分子藥物在水中溶解度低，而脂質體作為藥物遞送系統能夠封裝這些藥物并提高其水溶性，降低了藥物對正常組織的毒性，延長了藥物的停留時間。許多脂質納米顆粒藥物制劑已經被廣泛應用于許多臨床試驗，作為抗癌、抗炎、抗生素、抗真菌、麻醉劑和其他藥物和基因療法的遞送系統，尤其是在遞送核酸藥物領域。
例如，最早獲批的脂質體藥物 Doxil，一種抗腫瘤藥物阿霉素的脂質納米粒制劑，使用納米顆粒延長在人血漿中的循環時間，同時降低阿霉素的心臟毒性。
其次，核酸藥物，一種在脂質納米顆粒負載的 siRNA 藥物，可減少肝臟中轉甲狀腺素蛋白的形成，最近獲得 FDA 批準用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性。它是最早獲批脂質納米顆粒制劑核酸藥物，被視作核酸療法發展的重要里程碑。
此外，脂質納米顆粒最新的成功應用是 Pfizer/BioNTech 和 Moderna 獲批上市的兩種 C0VID-19 mRNA 疫苗的遞送載體。兩種 mRNA 疫苗的脂質納米顆粒的組成非常相似。
不過，未經修飾的脂質納米顆粒同樣具有局限性。脂質納米顆粒會在肝臟積聚，缺乏肝臟以外器官靶向選擇性。
一篇題為"Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis" 的文章中，研究團隊通過文庫篩選發現 N 系列脂質（尾部含有酰胺鍵）制備的納米顆粒能夠選擇性地將 Cre mRNA 遞送到小鼠肺中，而且只要調整 N 系列脂質的頭部結構就可以實現靶向不同的肺細胞類型（圖 4）。
在 306-N16B LNP 中，33.6% 的肺內皮細胞被轉染，1.5% 的上皮細胞和 1.9% 的巨噬細胞被轉染。而 113-N16B LNP 優先將 Cre mRNA 傳遞給內皮細胞（占內皮細胞總數的 69.6%），但也傳遞給巨噬細胞 (18.9%) 和上皮細胞 (7.3%) 。這一研究有助于解決脂質納米顆粒向肝臟以外器官（如肺和腎）的有效遞送的問題。
4. 小結
脂質納米顆粒能夠將不同藥物（mRNA、siRNA和小分子藥物等）包封并可控地輸送到體內的特定部位，這使得它們對治療多種疾病非常有用。隨著相關技術的發展相信脂質納米顆粒會幫助更多藥物實現高效遞送。
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